[鈉與鉀]之16: 高血鉀 - 你聽過Pseudohypoaldosteronism嗎?

在上一篇 "高血鉀 - 起手式&開始DD" 裡面

我們提到了有些高血鉀的成因是來自 腎臟排出Ｋ的能力較差 → Aldosterone作用不良

這裡面有兩個重要的遺傳疾病，分別是

Pseudohypoaldosteronism type I 和

Pseudohypoaldosteronism type II

這應該算是腎臟科醫師才會知道的東西，一般內科的書鮮少提到

Type 1裡面又分兩種，分別是

AD form (Autosomal Dominant)：
     mineralocorticoid receptor的Loss-of-function mutations，和

AR form (Autosomal Recessive)：
     ENaC的Loss-of-function mutations 

基本上這兩種都非常好想像，因為他們直接和Aldosterone的作用相關

那Type II呢?

Pseudohypoaldosteronism type II 是什麼

• Pseudohypoaldosteronism（PHA）type II
  = Gordon syndrome
  = Familial hypertension with hyperkalemia（FHHt） 
• 就像是Gitelman syndrome的反面
  →所以像gain-of-function in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (NCC) 
• 真正的機轉是AngiotensinII-like mutation in WNK4或Gain-of-function mutation in WNK1 

簡直是天書...這些簡寫是什麼?

• 正常生理下WNK4本來的作用是抑制ROMK, NCC, ENaC
  
  
  


• Angiotensin-II可對WNK4進行Angiotensin-II專屬的磷酸化，使其失去對NCC和ENaC的抑制，但是增強對ROMK的抑制。 
• 而Aldosterone則可透過SGK-1磷酸化WNK4，使其減少對ENaC和ROMK的抑制(這邊的磷酸化和Angiotensin-II所進行的磷酸化是不同的)
1. NCC的部分呢? Aldosterone其實在NCC占大宗的DCT1不起作用，因為DCT1沒有11β-HSD2，於是這裡的mineralocorticoid receptor都被cortisol佔滿，無法被濃度較低的Aldosterone附著上
2. 還記得11β-HSD2嗎？它把cortisol分解成較低活性cortisone，使其比較附著不上mineralocorticoid receptor。此酵素的Loss-function mutation造成AME（Apparent mineralcorticoid excess syndrome），造成低血鉀 
• Hypovolemia時（high AngII, high aldo）
1. AngII磷酸化WNK4使得NCC抑制減少→增加吸收Na/Cl
2. AngII磷酸化WNK4同時也增加對ROMK的抑制，減少排鉀，這個機制使得volume expansion的時候不會低血鉀





• 高鉀飲食的時候（low AngII, high aldo）
1. 因為AngII少故WNK4能發揮本來的作用來抑制 NCC→減少Na/Cl吸收→增加distal Na delivery→增加K排泄
2. 這個機制可以在避免增加Na吸收的情況下，盡可能提高K的排泄能力
3. 此外Aldosterone本身就能減少WNK4對ENaC和ROMK的抑制→加強K排泄 



Figure adapted from JP Arroyo et al, Aldosterone Paradox: Differential Regulation of Ion Transport in Distal Nephron. Physiology 26:115-123, 2011

所以PHA-II的兩個機制就是...

• PHA-2就像是個WNK4持續被AngII磷酸化樣子的mutation 
1. 減少抑制NCC → NCC↑→ NaCl reabsorption↑（所以像是Gitelman的反面），此外，Distal Na flow減少→K secretion↓ 
2. 加強抑制ROMK →K secretion↓
3. 就結果而言，就像是hypovolemia那邊的示意圖，只不過PHA-II是low renin, low aldosterone
   
   
   
   
• WNK1（L-WNK1）本來的作用是抑制WNK4以及減少ROMK
1. WNK1 gain function mutation造成ROMK↓↓以及更加的抑制WNK4 → NCC不再受WNK4抑制而↑↑（所以像是Gitelman的反面）

延伸閱讀:  Aldosterone paradox: differential regulation of ion transport in distal nephron @Physiology 26:115-123, 2011

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